Orasul vechi Panama a fost fondat in 1519, de catre conchistadorul spaniol Pedrarias Davila. Acest oras a reprezentat punctul de plecare pentru primele explorari ce au avut loc de-a lungul coastei Pacificului, zona care a fost descoperita in 1513 de Vasco Nunez de Balboa. La inceput, in orasul vechi Panama traiau in jur de 400 de colonisti, care locuiau in vreo 70 de colibe. Multi dintre colonisti s-au mutat in Peru, cand regiunea a fost cucerita complet in anul 1532. Pana la sfarsitul anului urmator mai ramasesera doar 30 de barbati spanioli si in jur de 500 de bastinasi.
In cele din urma, orasul vechi Panama si-a consolidat pozitia cheie pe ruta transoceanica dintre Spania si America, de pe costa Pacifica. Punctul principal de pe coasta Atlantica a fost reprezentat mai intai de Nombre de Dios si apoi de Portobello. Importanta orasului vechi este indicata de faptul ca a devenit Curte Regala a Justitiei, a treia de acest gen din America, dupa Santo Domingo si Mexico City. In 1621, a avut loc un cutremur devastator, care a distrus multe dintre edificiile din oras, iar in 1644 a avut loc un incendiu puternic care a facut si el destule ravagii. In 1671, orasul vechi Panama a fost incendiat de corsarul Henry Morgan, cel care cucerise si orasul Portobello cu 3 ani in urma, iar dupa acest atac orasul a fost parasit de locuitorii sai.
Noua asezare a fost construita pe o mica peninsula din apropiere, si a fost prevazuta cu fortificatii, structuri pe care vechea asezare nu le avusese. In constructii au fost refolosite pietrele luate din cladirile orasului vechi, in unele cazuri fiind reconstruite fatada intregii cladiri, cum a fost in cazul bisericii La Merced. In secolul al 18-lea, orasul a avut o perioada de declin. Orasul vechi Panama si-a pierdut importanta strategica atunci cand lingourile de aur din Peru au inceput sa fie transportate in Spania prin intermediul raului Plate. In acea perioada Curtea Regala a Justitiei a fost inchisa, iar targurile din Portobello au fost anulate.
In anii 1737, 1756 si 1781, orasul a fost din nou afectat de incendii. Pana in anul 1821 in care Panama si-a declarat independenta fata de Spania, populatia scazuse la doar 5000 de locuitori. In 1826 El Libertador, Simon Bolivar, a invitat toate natiunile din America care tocmai isi castigasera independenta, la un Congres Amfictionic in Panama. La acest congres au participat delegati din Peru, Columbia, America Centrala, Mexic, precum si reprezentanti ai Statelor Unite ale Americii, Marii Britanii si Olandei. Congresul Amfictionic a avut loc in fosta sala a Manastirii Franciscane, care fusese abandonata de comunitate in 1821. Tot aici s-a reunit pentru prima data Adunarea Constitutionala in 1904.
In timpul goanei dupa aur din California, acest oras a avut parte de o perioada in care a fost din nou considerat important, intrucat majoritatea oamenilor preferau sa calatoreasca pana la istm si sa calatoreasca prin Panama, decat sa traverseze continentul America prin intermediul cailor ferate. Pana in 1870, populatia orasului ajunsese la 10000 de locuitori, iar pana la sfarsitul secolului al 19-lea aceasta ajunsese la 25 000 de locuitori.
In 1903, cand Panama si-a castigat independenta de Columbia, Statele Unite ale Americii au preluat controlul asupra proiectului Canalului Panama, fapt care a dus la un moment de cumpana in ceea ce privea importanta orasului. Orasul s-a extins enorm de mult, cele mai multe proprietati care au fost ocupate fiind cele de la periferie, ceea ce a avut drept rezultat declinul centrului istoric al orasului vechi. Pana in 1950, cele mai multe case erau ocupate de mai multe persoane. Cu toate acestea, centrul istoric a ramas sediul Guvernului Statului Panama, presedentia si cateva ministere aflandu-se si astazi in acea zona.
Orasul vechi Panama, care a fost reconstruit dupa incendierea sa de catre corsarul Henry Morgan, afiseaza un amestec de stiluri arhitecturale, care la randul sau reflecta diversitatea culturala a tarii. Stilurile Caribbean, Republican, Art Deco, Colonial si Francez se impletesc intr-o locatie in care sunt cuprinse peste 800 de cladiri. Majoritatea monumentelor principale ale orasului Panama se afla in centrul vechi, printre care amintim: Salonul Bolivar, Teatrul National, Las Bovedas, Plaza de Francia etc.
Aici se pot vedea de asemenea numeroase cladiri catolice, ca de exemplu Catedrala Mitropolitana, Biserica Sfantului Filip Neri si Biserica La Merced. Altarul magnific din aur de la Biserica Sfantului Iosif a fost unul din putinele articole salvate in timpul asediului din 1671, al corsarului Henry Morgan. Acesta a fost ingropat in pamant in timpul asediului, iar apoi transportat in secret la locatia in care se afla astazi. In prezent, orasul vechi se afla intr-un proces de reamenajare urbana, si a devenit cea mai mare atractie turistica din zona, dupa Canalul Panama. Atat guvernul, cat si sectorul privat lucreaza la restaurarea orasului vechi Panama.
