Nava Mayflower a plecat din Londra către Southampton în iulie 1620, având la bord 102 călători. Nava se îndrepta către Virginia unde coloniștii, jumătate disidenți religioși și jumătate antreprenori, fuseseră autorizați să se stabilească de către coroana britanică. Cu toate acestea, furtunile și erorile de navigație au forțat nava să schimbe cursul, astfel încât pe 21 noiembrie aceștia ajungeau în Massachusetts, unde au fondat prima așezare europeană permanentă din Noua Anglie.
Aproximativ 35 de pelerini au fost membri ai radicalei Biserici Separatiste Engleze; călătoreau către America pentru a scăpa de sub jurisdicția Bisericii Anglicane, care îi considera ca fiind corupți. Zece ani mai devreme, persecuția englezilor a determinat un grup de separatiști să fugă în Olanda în căutarea libertății religioase. Chiar și așa, mulți erau nemulțumiți de oportunitățile economice din Țările de Jos. Sub conducerea lui William Bradford au decis să emigreze în Virginia, unde o colonie fusese deja stabilită în 1607.
Separatiștii au câștigat sprijin financiar de la un grup de investitori numit „Aventurierii de la Londra”, cărora li se promisese o cotă semnificativă din profiturile coloniei. Aproximativ 40 de membri ai bisericii s-au întors în Anglia, unde li s-au alăturat undeva la 70 de antreprenori, trimiși de către bursa de valori din Londra pentru a asigura succesul aventurii.
În luna august, Mayflower a lăsat în urmă orașul englezesc Southampton împreună cu un vas mic numit Speedwell, dar acesta din urmă s-a dovedit nesigur. La puțin timp după ridicarea ancorei, Speedwell a început să ia apă, așa că cele două nave au fost nevoite să ancoreze în Dartmouth pe 12 august pentru a fi peticită. Pe 21 august, cele două nave au plecat din nou, dar după aproximativ 500 de kilometri Speedwell a început să ia apă pentru a doua oară. Călătorii s-au întors în Anglia, unde au lăsat nava; proviziile și o parte a pasagerilor de pe Speedwell au fost mutați pe Mayflower. Pe 6 septembrie, Mayflower a plecat din Plymouth spre America, singură.
Trecerea Atlanticului a fost una extrem de dificilă, aceștia întâmpinând furtuni puternice și o mare foarte agitată. Acesta a fost motivul pentru care cursul navei a fost deviat cu aproximativ 800 de kilometri la nord. Au încercat să meargă spre sud, dar furtunile puternice aproape că i-au scufundat, așa că s-au hotărât să nu-și mai încerce norocul și să rămână în nord.
Pe drum, coloniștii au formulat și au semnat „Mayflower Compact”, un acord care îi lega pe semnatari într-un „corp politic civil”. Pentru că stabilea un drept constituțional și o conducere a majorității, acordul este privit ca un precursor important al democrației americane. După o călătorie de 66 de zile, nava ajunge pe 22 noiembrie la capătul Cape Cod unde acum găsim Provincetown, Massachusetts.
După ce au ancorat în portul Provincetown, un grup de oameni înarmați aflați sub comanda căpitanului Myles Standish a fost trimis să exploreze zona și să găsească un loc potrivit pentru ridicarea unei așezări. În timp ce aceștia au fost plecați, Sussanna White a dat naștere la bordul navei unui fiu pe care l-a numit Peregrine. El a fost primul copil englez născut în Noua Anglie. La mijlocul lui decembrie, exploratorii au pornit spre o locație de-a lungul Golfului Cape Cod, unde au găsit câmpii și apă; au numit locația Plymouth.
Expediția s-a întors la Provincetown iar pe 21 decembrie, Mayflower a ancorat în portul Plymouth. Imediat după Crăciun, pelerinii au început să lucreze din greu la ridicarea locuințelor care urmau să-i adăpostească în prima lor iarnă grea din America.
În primul an al așezării, jumătate din coloniști au murit din cauza numeroaselor boli. Cu toate acestea, până în 1621 atât starea de sănătate, cât și starea economică a coloniștilor se îmbunătățise. În toamna aceea, guvernatorul William Bradford i-a invitat pe vecinii lor, indienii, la Plymouth pentru a sărbători recolta foarte bună din acel sezon. În scurt timp, coloniștii din Plymouth au semnat tratate cu cele mai multe dintre triburile indiene locale, ceea ce a dus la creșterea constantă a economiei. Şi mai mulți coloniști au fost atrași spre noua așezare.
Până la mijlocul anilor 1640, populația așezării Plymouth crescuse undeva la 3.000 de locuitori, dar până atunci așezarea fusese umbrită de mult mai marea colonie de la nord din Golful Massachusetts, ce fusese stabilită de puritani în 1629.
Termenul de „pelerin” nu fusese folosit pentru a-i descrie pe coloniștii Plymouth până la începutul secolului al XIX-lea și a fost derivat dintr-un manuscris în care guvernatorul William Bradford vorbea despre „sfinții” care plecaseră din Olanda ca niște „pelerini”. Oratorul, Daniel Webster, a vorbit despre „părinții pelerini” la o celebrare a bicentenarului fondării așezării Plymouth în 1820, iar ulterior termenul a intrat în limbajul comun.
