Nemulțumirile față de conducerea Bisericii Catolice, a reprezentanților ei și a dogmelor apar cu mult înainte de secolul al XVI-lea, dar capătă o formă argumentată în anul 1517 când Martin Luther, fondatorul protestantismului, așează cele 95 de teze ale sale, care pun la îndoială dogmele și practicile religioase ale catolicismului, pe treptele bisericii castelului Wittenberg. În acest fel ia naștere reforma protestantă care va produce a doua mare separare a religiei creștine de la Marea Schismă din 1054.
Martin Luther, profesor de teologie la Universitatea Wittenberg în acea perioadă și format în cadrul ordinului călugărilor augustini, încearcă prin argumentarea sa să conducă Biserica la o simplificare și la o restructurare generală. Cele 95 de teze nu sunt altceva decât înșiruirea lucrurilor care în opinia lui Luther trebuiau reformate în religia catolică. Așadar, ele nu urmăreau inițial separarea de către Biserică, ci o reîntoarcere la principiile mai simple ale creștinismului timpuriu, precum și o purificare a clerului catolic.
Papalitatea reprezenta în acel moment una dintre marile puteri politice și militare în Europa. Dar, ocupată fiind cu uneltirile politice și cu inițierea de războaie în numele religiei, aceasta devine dezbinată și pierde din vedere datoria spirituală pe care o avea, în primul rând, față de credincioși. Nemulțumirile față de corupția care domnea între membrii clerului își găsesc vocea în ideile călugărului german.
Printre practicile Bisericii Catolice de la acea vreme criticate de Luther era și cea a indulgențelor. Ele erau primite de creștini în schimbul unor sume de bani oferite pentru acțiuni caritabile. Acestea erau hârtii care aveau menirea de a-i scuti de unele păcate pe credincioși și de a le scurta acestora timpul petrecut în Purgatoriu (aici ajungeau oamenii cu păcate minore, unde erau purificați prin foc înainte de a putea ajunge în Rai). În acea perioadă se strângeau fonduri pentru renovarea basilicii Sf. Petru de la Roma, iar credincioșii ofereau sume de bani pentru a sprijini reconstrucția, primind în schimb aceste indulgențe. Luther considera că indulgențele se asemănau mai degrabă cu o tranzacție financiară decât cu o practică potrivită în Biserică.
De fapt, conform doctrinei luterane, nu Biserica trebuia să constituie legătura dintre om și Dumnezeu, ci Biblia, care la acea dată se găsea tradusă doar în limba latină – limba oficială de cult a Bisericii Catolice. Din această cauză ea rămânea inaccesibilă oamenilor care, deși puteau citi în limba vorbită (franceză, engleză, germană, ș.a), nu cunoșteau limba latină. Martin Luther era pasionat de textul biblic pe care se pare că l-a citit și recitit de-a lungul vieții, astfel încât cunoștea pasaje întregi pe de rost, așa cum notează chiar el în scrierile sale: „De ceva timp de-acum am recitit Biblia de două ori pe an. Dacă îți imaginezi Biblia ca pe un imens arbore unde fiecare cuvânt este o ramură, eu am scuturat fiecare dintre aceste ramuri pentru a o cunoaște și a-i pătrunde sensul.”
Împreună cu alți teologi începe traducerea Bibliei în limba germană pentru a facilita cunoașterea textului sfânt celor ce nu făceau parte din cler. Traducerea se face după textul scris în original, în ebraică și greacă, și nu după cel din latină. Noul Testament, tradus din greacă, apare în anul 1522, iar Vechiul Testament, tradus din ebraică, apare în anul 1534. Datorită invenției recente a tiparului lui Gutenberg (la jumătatea secolului al XV-lea), textele traduse în limba germană vor cunoaște o largă răspândire.
În afară de nemulțumirea față de organizarea și practicile catolicismului, Luther aduce în discuție unele aspecte ale doctrinei care nu erau conforme, după părerea lui, cu învățătura lui Hristos. Principalele aspecte pe care le-a adus în discuție și le-a modificat Luther au fost următoarele: între credincios și Dumnezeu trebuie să se stabilească o legătură nemijlocită prin intermediul textului biblic, la care fiecare om trebuie să aibă acces; grația divină se obține prin credință nu prin fapte caritabile, iar Biserica nu poate ierta păcatele oamenilor prin oferirea indulgențelor; biserica trebuie să aibă o structură mai simplă, fără o instituție centrală, ci doar o comunitate de credincioși și un pastor; dintre cele șapte Taine ale Scripturii acesta le consideră necesare doar pe două dintre ele (botezul și euharistia). În anul 1520, Luther va refuza să-și retracteze scrierile la cererea Papei și drept urmare va fi excomunicat din sânul Bisericii.
Tezele lui Luther au găsit numeroși adepți în toată Europa. Unii au aderat la ideile acestuia pentru că erau împotriva catolicismului și a puterii politice pe care papalitatea o reprezenta, iar alții pentru că doreau o simplificare și o reformă a Bisericii și a clerului. Ideile religioase noi s-au răspândit mai ales în Europa de vest, căpătând unele variații.
Așa au apărut calvinismul (instituit de Jean Calvin) în Franța, anglicanismul în Anglia (în timpul domniei lui Henric al VIII-lea Anglia se desprinde de Biserica de la Roma) și ulterior alte culte evoluate din protestanți.
Biserica Catolică va reacționa prin adoptarea de reforme de revitalizare a instituției bisericești, dar și prin adoptarea de măsuri împotriva protestanților, cum a fost repunerea în practică a instituției Inchiziției care trebuia să îi găsească și să îi condamne pe eretici.
Din cauza diferențelor dintre cele două culte se va declanșa Războiul de 30 de ani în Europa (1618-1648) și vor avea loc numeroase acte de violență de ambele părți. Reforma s-a întins pe o perioadă lungă de timp: începută în 1517 de Martin Luther, ea a luat sfârșit în anul 1648 odată cu Pacea de la Westfalia care va pune capăt războiului, va recunoaște principiul suveranității statului și va pune semnul egalității între protestanți și catolici. Chiar și așa, înfruntări și violențe între cele două religii vor avea loc și după această dată, chiar dacă nu vor mai avea un caracter generalizat.
Reforma a schimbat, practic, fața Europei, nu numai la nivel religios, ci și politic, social și cultural și a reprezentat un punct de cotitură în mentalitatea europeană de până atunci.
